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El tratamiento médico sigue siendo el pilar del tratamiento de los síntomas asociados a la endometriosis. En las adolescentes será necesario administrar ciclos repetidos de tratamiento médico para conseguir la regresión de los síntomas y evitar tener que repetir la cirugía.

Tratamiento hormonal

Ha sido el principal tratamiento médico de la endometriosis durante medio siglo. En los años 1940 y 1950 se utilizaban dietilestilbestrol y metiltestosterona, pero se abandonaron debido a que sus efectos secundarios eran demasiado importantes. En los años 1960 se utilizaba progesterona sola o combinada en preparados de estrógeno/progesterona, intentando producir un estado de pseudoembarazo pero, de nuevo, los efectos secundarios significativos hacían que este tratamiento fuera muy poco popular.

La era moderna del tratamiento hormonal comenzó con la descripción del danazol por Dmowsky y cois, en 1971. En 1987 la tasa agregada de
embarazos fue del 40% en 16 estudios en los que se incluyeron 511 pacientes con endometriosis leve. Sin embargo, Evers encontró que las tasas de embarazo eran similares a las encontradas en pacientes tratadas con placebo en estudios clínicos aleatorizados, tal como verificó Collins. Gracias a un artículo esencial publicado por Lemay, en 1984 en la ciudad de Quebec, se introdujo el concepto de la regulación negativa con agonistas de la GnRH en la endometriosis.

Más recientemente, se han utilizado los antagonistas de la GnRH y anti-
progesteronas, con publicaciones favorables. Los inhibidores de la aromatasa son la clase más moderna de medicamentos que parecen más prometedores para el tratamiento de esta entidad. En el futuro, el desarrollo de un tratamiento antiangiogénesis y de inhibidores de la metaloproteinasa de matriz tendrá un gran impacto en el tratamiento de la endometriosis.

Pseudoembarazo.

En 1959, Kistner publicó el uso de Enovid (noretinodrel y mestranol) en 58 mujeres con endometriosis pélvica, lo que supuso un hito en la historia del tratamiento farmacológico de la endometriosis pero perdió popularidad por los efectos secundarios tanto del componente estrogénico como del progestágeno.

El danazol

Es un subproducto de síntesis de la testosterona que tiene una semivida de 4,5 horas. Las concentraciones máximas se alcanzan dos horas después de la ingestión oral y después de ocho horas ya no es detectable. Se metaboliza en el hígado y su principal metabolito, la metiletisterona, tiene una actividad progestágena y androgénica leve.

Danazol tiene un efecto directo en la esteroidogénesis, incluidas las enzi-
mas que degradan el colesterol, y en los receptores intracelulares de esteroides. También tiene una acción indirecta disminuyendo la frecuencia de pulsos de GnRH, con lo que podría suprimir la ovulación.

Efectos secundarios. Los más frecuentes están relacionados con el esta-
do hiperandrogénico: aumento de peso, piel y cabello grasos, náuseas, acné, calambres musculares, sofocos e hirsutismo. El agravamiento de la voz, aunque infrecuente, es irreversible.

Danazol tiene muchos efectos secundarios metabólicos, estando relacio-
nados los más importantes con el colesterol sanguíneo. Disminuye las con-
centraciones de HDL y aumenta las de LDL, lo que habría que tener en
cuenta porque este fármaco se administra durante largos períodos de tiempo (6-12 meses). Su uso se debe evitar en mujeres con historia de hepatopatía.

La gestrinona

Es un antagonista de la progesterona que se utilizan en Europa
para el tratamiento de la endometriosis, pero no se comercializa en Estados Unidos. La gestrinona provoca amenorrea y atrofia de endometrio, al igual que otros análogos esteroides androgénicos (como danazol). Actúa tanto central como periféricamente reduciendo el estradiol y obliterando la oleada de hormona luteinizante (LH) que se produce hacia la mitad del ciclo.

La gestrinona tiene una semivida larga, permitiendo la administración
oral 2-3 veces por semana. En los estudios clínicos aleatorizados este fár-
maco redujo los síntomas dolorosos de la endometriosis. Efectos secundarios. La gestrinona tiene efectos sintomáticos y metaboli-
tos androgénicos similares a los de danazol, pero con menos efectos secun-
darios hipoestrogénicos.

Progestágenos.

El efecto de los progestágenos en el tejido endometrial depende de la posología, duración del tratamiento y actividad de cada progestágeno.

Los efectos secundarios consisten en hemorragia vaginal irregular,
aumento de peso, retención de líquidos, dolor de mamas y cambios del
estado de ánimo.

Agonistas de la GnRH.

La GnRH nativa es un decapéptido de acción corta que se segrega episódicamente en la circulación hipofisaria para regular la liberación de LH y de la hormona folículo estimulante.

La exposición continuada a GnRH provoca la regulación negativa de la función hipofisaria, lo que suprime la producción de esteroides ováricos e induce una pseudomenopausia reversible. Los análogos agonistas de GnRH de acción prolongada son los que provocan predominantemente estos efectos. Estos fármacos deben administrarse por vía parenteral y se comercializan en forma de spray nasal (nafarelina, buserelina), un pellet para uso subcutáneo (goserelina) o como inyección depot (leuprolide/leu- prorelina). Todos estos medicamentos disminuyen el dolor asociado a la endometriosis.

La experiencia clínica de la utilización de agonistas de la GnRH en endometriosis sintomática ha crecido en las dos últimas décadas. Varios investigadores han ampliado la utilidad de los agonistas de la GnRH en el tratamiento de la endometriosis. Específicamente, Horstein y cois, han abordado tres áreas clínicas. En primer lugar, han demostrado la eficacia de ciclos más cortos (tres meses) de tratamiento con un agonista de la GnRH.

En segundo lugar, han demostrado la eficacia del tratamiento de la endometriosis utilizando agonistas de la GnRH. Por último, han realizado un estudio prospectivo aleatorizado en el que se demuestra que un agonista de la GnRH administrado en el postoperatorio potencia el efecto de la cirugía laparoscópica sobre el dolor y prolonga significativamente el tiempo transcurrido entre la cirugía y la necesidad de utilizar un nuevo tratamiento médico o quirúrgico significativo a más del doble del periodo encontrado en las pacientes tratados con placebo.

Los efectos secundarios son principalmente hipoestrogénicos como sofo-
cos. Puede haber pérdida de la masa ósea y los huesos pueden tardar entre 6 y 12 meses en recuperarse cuando se termina el tratamiento.

Tratamiento restitutivo añadido con un agonista ele la GnRH.

En 1992, Barbieri propuso la hipótesis del umbral estrogénico en la que se resaltaba la observación de que el descenso del estradiol producía cambios de la densidad mineral ósea (DMO), de los lípidos, de los síntomas vasomotores, del epitelio vaginal y del endometrio. La magnitud de la alteración varía en cada tejido, tal como se muestra en la figura 4.3. No se produce una pérdida significativa de la DMO hasta que la concentración de estradiol desciende a 20 pg/ml.

Los síntomas vasomotores comienzan con 40 pg/ml o menos y el epitelio vaginal comienza a atrofiarse con 60 pg/ml o menos. Las pautas de tratamiento de algunas enfermedades tienen umbrales diferentes de concentración de 60 estradiol. La endometriosis sintomática requiere una concentración sérica de estradiol menor de 40 pg/ml. Esta ventana terapéutica variará en cada mujer pero, en general, el intervalo de estradiol circulante debe situarse entre 30 y 50 pg/ml. El objetivo ideal es alcanzar una ventana terapéutica de la concentración de estradiol en la cual se reduzca al mínimo posible el riesgo de descenso de la DMO pero no se comprometa el tratamiento de la endometriosis.

Además, para contrarrestar el impacto negativo del hipoestrogenismo prolongado se pueden usar agonistas de la GnRH con tratamiento restitutivo en varias pautas. Los fármacos que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la endometriosis son la progesterona sola, combinaciones de progestágeno y estrògeno o de progestágeno y bifosfonatos.

Tanto el derivado 17-hidroxiprogesterona (Proverà) como el deriva-
do 19-nortestosterona (noretindrona en Estados Unidos y noretisterona en el Reino Unido) han demostrado su capacidad de favorecer la atrofia del endometrio (pseudoembarazo). En este sentido, la adición de un progestágeno sólo a una pauta de GnRH a largo plazo supone un tratamiento multimodal que ataca a la fisiopatología de la endometriosis.

En cuanto al impacto sobre la densidad ósea, el tratamiento restitutivo
sólo con progestágenos demostró ser suficiente para eliminar el descenso de la densidad ósea del radio inducido por la GnRH (como se demuestra en la absorciometría con fotón único). De igual modo, las combinaciones de nafarelina y noretindrona/noretisterona o histrelina y acetato de medroxiprogesterona proporcionaron una protección completa para la columna lumbar (como se demuestra en la absorciometría con fotón doble).

Por el contrario, el tratamiento con histrelina y noretindrona/noretisterona no pudo proteger del descenso de la densidad ósea lumbar inducido por GnRH. El uso de leuprolide depot (que también se conoce como leuprorelina) junto a noretindrona/noretisterona en dosis de 5-10 mg/día, se asoció a un descenso de la densidad ósea lumbar del 2,7% después de seis meses de tratamiento. Tanto noretindrona/noretisterona como el acetato de medroxiprogesterona combaten el síntoma de los sofocos.

Kupker y cois, han estudiado los antagonistas de la GnRH para determinar la viabilidad de la inyección subcutánea de un antagonista de GnRH en el tratamiento de la endometriosis. En el diagnóstico laparoscópico realizado antes de la administración de un antagonista de la GnRH se demostró una endometriosis media en estadio III. Todas las pacientes (15/15) comunicaron que no apreciaba ningún síntoma (incluidos sofocos, cambios del estado de ánimo, pérdida de la libido o sequedad vaginal) durante el tratamiento.

La concentración sérica de estradiol osciló en tomo a una media de 50 pg/ml.

Se produjo una regresión en el 60% de los casos (9/15). En este estudio se
demostró que la administración secuencial de un antagonista de la GnRH, cetrorelix, administrado una vez por semana durante semanas, es una nueva oportunidad para el tratamiento médico de la endometriosis sintomática preservando la producción básica de estrógenos. La teoría de los autores es que si se conserva la producción estrogénica básica durante el ciclo de tratamiento no se influirá en la regresión de la endometriosis, pero aún servirá para aliviar los efectos secundarios principales de la supresión que aparecen cuando se administra un agonista de la GnRH solo, sin un tratamiento restitutivo.

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (MSRE).

El raloxifeno es un MSRE no esteroideo desarrollado principalmente para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Es el MSRE más estudiado hasta la fecha: se han incluido más de 10.000 mujeres en estudios clínicos de prevención y tratamiento de la osteoporosis. Raloxifeno actúa como un agonista estrogénico en algunos tejidos y como antagonista estrogénico en otros, como el tejido reproductor. En dos estudios se ha examinado el tratamiento de la endometriosis con raloxifeno en modelos de animales y los datos son alentadores. También se ha estudiado su utilización en mujeres sanas en edad reproductora; las imágenes ecográficas y los valores de progesterona son los típicos de la ovulación. Por tanto, en mujeres en edad reproductora el tratamiento con raloxifeno no previenen la ovulación, tiende a aumentar la concentración de estrógenos y produce un efecto antiestrogénico mínimo en el endometrio.

A partir de estos datos, podría parecer que raloxifeno no es eficaz en el tratamiento de la endometriosis, un trastorno que responde a estrógenos en el que debe suprimirse especialmente la proliferación del endometrio, al menos la del tejido ectópico.

Antiprogesteronas.

La mifepristona, conocida como RU-486, se ha utilizado para la terminación del embarazo y en otras indicaciones médicas. Se ha demostrado que inhibe la ovulación y que rompe la integridad del endometrio, y se ha utilizado en estudios de pacientes con endometriosis sintomática para inducir la ovulación crónica.

En dos estudios piloto se administró RU-486 en dosis de 100 mg/día durante tres meses, consiguiendo una mejoría significativa del dolor pélvico aunque que no se apreció una regresión visible de la endometriosis; en un estudio de seguimiento se prolongó el tratamiento hasta seis meses, reduciéndose la dosis a 50 mg/día y logrando un descenso significativo del dolor pélvico en cuatro semanas.

Estos estudios piloto indican un posible papel de los fármacos antipro-
gesterona en el tratamiento de la endometriosis. En la última década se han sintetizado más de 400 análogos antiprogesterona diferentes.

Los moduladores selectivos del receptor de progesterona podrían suprimir selectivamente el crecimiento del endometrio dependiente de estrógenos e inducir una amenorrea reversible sin los efectos secundarios sistémicos de la privación estrogénica. Actualmente se comercializan varios moduladores selectivos del receptor de progesterona. Por ejemplo, se ha demostrado que el 1867 suprime tanto la menstruación como la proliferación endometrial, mientras que el CDB (VA) induce sólo la inhibición de la proliferación del endometrio. Se ha propuesto que los moduladores selectivos del receptor de progesterona podrían utilizarse para el tratamiento de la endometriosis y de los leiomiomas uterinos. Inhibidores de la aromatasa. El desarrollo y crecimiento de la endometriosis es un fenómeno que depende de estrógenos.

Al contrario de lo que sucede con el endometrio eutópico, los tejidos endometriósicos tienen varias aberraciones moleculares que favorecen el aumento local de las concentraciones de 17-B-estradiol. Se ha identificado un mecanismo de retroalimentación positiva que es el responsable de la formación continuada de 17-P-estradiol y de prostaglandina E2 durante la regulación positiva de la aromatasa y de la ciclooxigenasa 2 (Cox 2) en las células del estroma endometrial. Además, las concentraciones de 17-p-estradiol aumentan aún más en el tejido endometrial, por una alteración de la inactivación debida a la expresión deficiente de la 17-p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo II en las células epiteliales de la endometriosis. Estos resultados se han utilizado como base molecular para el tratamiento de la endometriosis con inhibidores de la aromatasa (Fig. 4.6). Los inhibidores no esteroideos de la aromatasa de tercera generación, potentes y selectivos (anastrozol y letrozol), tienen ventajas sustanciales con respecto a los fármacos anteriores, tanto en
términos de eficacia como de tolerabilidad. Los efectos secundarios de los inhibidores de la aromatasa consisten en cefalea leve, náuseas y diarrea. Los sofocos son infrecuentes.

El tratamiento con letrozol y anastrozol

Se asocia a un menor aumento de peso y disnea, menos episodios tromboembólicos y menor hemorragia vaginal que cuando se utiliza acetato de megestrol y otros progestágenos. Se desconocen los efectos a largo plazo de estos fármacos sobre la densidad mineral ósea y los lípidos séricos.

Inmunomoduladores y fármacos antiinflamatorios

Vignali y cois, han revisado recientemente la función de los inmunomo-
duladores y de los antiinflamatorios en el tratamiento de la endometriosis. En el tratamiento de la endometriosis se han investigado concretamente cuatro compuestos que tienen propiedades inmunopotenciadoras: las citocinas IL-12 y el interferon ct-2b y los inmunomoduladores de síntesis, el análogo de guanosina loxoribina y el antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina levamisol. Se sabe que estos compuestos son estimulantes pleiotropos de los componentes del sistema inmunitario.

Como el perfil clínico de la endometriosis es el típico de una enfermedad
inflamatoria, se ha propuesto el tratamiento con fármacos antiinflamato-
rios o citocinas. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos son útiles en el tratamiento de la menstruación dolorosa asociada a la endometriosis. Se ha demostrado que ibuprofeno y naproxeno mejoran significativamente los síntomas. Por su parte, celecoxib y valdecoxib inhiben la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición selectiva de la Cox 2 y son eficaces en el alivio de la dismenorrea en pacientes con endometriosis.

Terapia antiangiogénica

Actualmente, se considera que el FCEV actúa como el principal mediador
de la patogenia de la endometriosis al favorecer la angiogénesis. El FCEV
se produce en grandes cantidades en las células del endometrio hipóxico durante la fase menstrual y por los macrófagos activados en el efluente menstrual y en la cavidad peritoneal. La sangre menstrual puede inducir respuestas similares en el peritoneo, con lo que se facilita la adhesión de las células endometriales y la neoangiogénesis. Se ha estudiado el tratamiento anti angiogénesis en roedores; el siguiente reto es adaptarlo para el ser humano.

Puntos clave: tratamiento médico de la endometriosis

•  El tratamiento médico es un componente clave del tratamiento del dolor
crónico que se asocia a la endometriosis; la mayoría de las pacientes utiliza prácticamente todos los tipos de medicación.

•  Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) han
sido el tratamiento médico más eficaz utilizado en los últimos 15 años; los
anticonceptivos orales y los AINE son los tratamientos más utilizados.

•  La utilización de ciclos cortos repetidos de agonistas de la GnRH es útil para el tratamiento del dolor relacionado con la endometriosis.

•  El tratamiento con GnRH en el postoperatorio prolonga el tiempo hasta la siguiente intervención.

•  El tratamiento restitutivo con agonistas de la GnRH ayuda a las pacientes a tolerar los efectos secundarios de la menopausia y previene la pérdida ósea.

•  La regulación negativa del agonista de la GnRH antes de la fertilización in vitro (FIV) mejora el resultado de esta técnica en pacientes con enfermedad severa y una buena reserva ovárica.

•  Los progestágenos son eficaces en el tratamiento de la endometriosis.

•  Los antagonistas de la GnRH han sido utilizados con éxito en el tratamiento de la endometriosis, pero no son el tratamiento de primera línea.

•  Los inhibidores de la aromatasa han tenido éxito en mujeres posmenopáuslcas y ahora se está estudiando su uso en mujeres premenopáusicas.

•  Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos y los Inhibidores de la Cox 2 alivian la dismenorrea y el dolor asociado a la endometriosis.

•          El tratamiento antlanglogénesls y los inhibidores de las metaloproteinasas de matriz pueden ser los tratamientos del futuro.

Ahora procedemos a estudiar el tratamiento quirúrgico de la endometriosis: https://www.dragiinfo.com/tratamiento-quirurgico-de-la-endometriosis/

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